STING（干扰素基因刺激物）是天然免疫学研究和免疫治疗领域的新贵，它可被小核酸，包括cyclic dinucleotide（CDNs）所激活，从而诱导I型干扰素和其它炎症因子的产生。STING的配体包括微生物在感染过程中释放的CDNs，和cGAS应答胞浆DNA过程中产生的内源性CDN 2’3’-cGAMP。关于STING的功能、STING与其它核酸感知物及配体间的相互作用、STING在感染性疾病，癌症，自身免疫病及疫苗佐剂中的作用等，虽然文献报道与日俱增，却仍有很多研究需要深入探讨。InvivoGen公司提供全世界最全的STING产品，协助您研究STING应答机制以及STING相关疾病的治疗。
STING – STING（Stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激物，又名TMEM173、ERIS、MITA、MPYS、NET23），是一个内质网接头和感知蛋白，它在天然免疫反应中发挥重要作用，特别是在维持机体动态平衡、抵御外来感染以及预防肿瘤和自身免疫病方面。STING活化之后，通过TBK1（TANK结合激酶1）/ IRF3（干扰素调节因子3）1信号通路来诱导I型干扰素（如IFN-β）的表达，还可通过NF-kB信号通路来调控炎症因子（如TNF-α和IL-6）的表达1，2。这些细胞因子可高效调控一系列下游分子事件，包括多种免疫细胞、其它细胞因子和趋化因子。
STING和Cyclic dinucleotide – STING可被小核酸，即cyclic dinucleotide（CDNs）活化，这些CDNs包括c-di-GMP3、c-di-AMP4和cGAMP5，6。值得一提的是，在STING被发现之前，其中一些CDNs已被证明是微生物中的重要第二信使分子。十年前，c-di-GMP已被发现可在哺乳动物细胞（真核细胞）中引起强烈的免疫反应；直到最近，它和其它CDNs才被发现是STING的激动剂。外来微生物感染过程中，宿主细胞表达的STING可被侵袭微生物释放的CDNs激活。
| 产品名称 | 货号 | 介绍 |
| c-di-AMP | tlrl-nacda | 来源于细菌的细胞壁代谢过程中的第二信使，被DDX41识别，也可以激活STING/TBK1/IRF3通路，最近的研究表明，通过黏膜途径免疫，c-di-AMP具有较好的佐剂效果。 |
| 2'3'-c-di-AMP | tlrl-nacda23 | 2'3'-c-di-AMP是c-di-AMP的同源物质，通过直接结合STING，诱导产生I型干扰素。 与c-di-AMP相比，2'3'-c-di-AMP具有较好的诱导I型干扰素效果。 |
| c-di-AMP Control | tlrl-napapa | 阴性对照。 |
| c-di-AMP VacciGrade™ | vac-nacda | c-di-AMP VacciGrade™ 是c-di-AMP的临床前级别刺激物。 |
| c-di-GMP | tlrl-nacdg | c-di-GMP来源于细菌第二信使，并不存在与哺乳动物中。c-di-GMP可以激活STING/TBK1/IRF3通路, 也可以被DDX41识别。最近的研究表明，c-di-AMP具有较好的佐剂效果。 |
| c-di-GMP Fluorinated | tlrl-nacdgf | c-di-GMP Fluorinated是c-di-GMP的同源物，加入氟原子可以增强c-di-GMP的药代稳定性。在低浓度情况下，c-di-GMP Fluorinated相比c-di-GMP具有较强I型干扰素诱导效果。 |
| c-di-GMP VacciGrade™ | vac-nacdg | c-di-GMP VacciGrade™ 是c-di-GMP的临床前级别刺激物。 |
| c-di-GMP Control | tlrl-napgpg | 阴性对照。 |
| c-di-IMP | tlrl-nacdi | c-di-IMP是c-di-GMP和c-di-AMP的同源物，更倾向于与STING结合并诱导I型干扰素。疫苗佐剂研究也有相关引用。 |
| c-di-UMP | tlrl-nacdu | 阴性对照。 |
Cytosolic DNA，cGAS和STING – 最近天然免疫学研究领域的一个重大突破是多细胞生物体cGAMP和胞浆DNA感受因子，以及cGAS（环-GMP-AMP合成酶）被几个实验室同时发现5，7。监测到病毒、细菌或细胞浆中的内源DNA后，cGAS诱导产生cGAMP，cGAMP与STING结合后诱导I型干扰素的产生。
Microbial vs. metazoan CDNs – （微生物和多细胞生物的CDNs）– 非常有趣的是，后来人们才发现多细胞生物体也可以合成内源的CDNs来激活STING。对于微生物的CDNs，两个核苷酸之间是通过经典的磷酸二酯键[G(3’,5’)pA(3’,5’)p]相连接的；与此不同的是，多细胞生物体的CDNs，两个核苷酸之间通过非经典的磷酸二酯键a[G(2’,5’)pA(3’,5’)]相连接6，8。因而产生了细菌CDN的3’,3’-cGAMP和哺乳动物cGAS-cGAMP的2’,3’-cGAMP两种不同命名方式。有意思的是，细菌3’,3’-cGAMP和多细胞生物2’,3’-cGAMP结合在STING的同一活性部位上9。
CDNs的体内稳定性 – CDNs在体内可被多种核酸酶和磷酸二酯酶降解，其中一些具有高度特异性。特别是，ENPPI酶可降解2’,3’-cGAMP却不能降解它的合成类似物二聚寡核苷酸类似物或经典的3’,3’-cGAMP25。其中一些酶对于微生物感染过程至关重要，例如，结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）能够成功感染宿主的重要原因之一就是致病菌能够利用它的磷酸二酯酶降解自己的c-di-AMP，从而阻止其对宿主STING通路的激活26。因此，利用STING作为药物靶点的策略之一就是设计人工合成不能被酶解的CDNs。
| 产品名称 | 货号 | 介绍 |
| 3'3'-cGAMP | tlrl-nacga | 来源于细菌，属于第二信使。直接与STING结合，激活STING/TBK1/IRF3通路，诱导产生I型干扰素。与 c-di-IMP, c-di-AMP 和 c-diGMP相比，3‘3’-cGAMP具有较强的IRF3激活性能。 |
| 3'3'-cGAMP Control | tlrl-napgpa | 阴性对照。 |
| 3’3’-cGAMP VacciGrade™ | vac-nacga | 3’3’-cGAMP VacciGrade™ 是3’3’-cGAMP的临床前级别刺激物。 |
| 2’3’-cGAMP | tlrl-nacga23 | 2’3’-cGAMP来源于哺乳动物，由cGAS代谢产生，与STING亲和力很强，激活STING/TBK1/IRF3通路，诱导产生I型干扰素。2‘3’-cGAMP具有较强的I型干扰素诱导效果。 |
| 2'3'-cGAMP Control | tlrl-nagpap | 阴性对照。 |
| 2’3’-cGAMP VacciGrade™ | vac-nacga23 | 2’3’-cGAMP VacciGrade™ 是2’3’-cGAMP的临床前级别刺激物。 |
| 2’3’-cGAM(PS)2 (Rp/Sp) | tlrl-cga2srs | 2’3’-cGAM(PS)2 (Rp/Sp)是2’3’-cGAMP的异构体，不易被ENPP1等酶解，可用于治疗，佐剂等研究。 |
| 2’2’-cGAMP | tlrl-nacga22 | 2’2’-cGAMP是cGAMP的异构体，在功能上，与2’3’-cGAMP较为相近。 |
| DMXAA | tlrl-dmx | 鼠源STING刺激物，具有很好的抗肿瘤疗效。 |
STING和其它核酸感受器 – 越来越多的证据表明cGAS是最为关键的细胞浆DNA感受器，可以引起STING的活化。STING上游的一些其它感受分子可能与其有相互作用，包括IF11610、DDX4111、MRE1112和IFIX13（如图所示）。除了可对胞内DNA产生反应外，STING还可参与RIG-1识别病毒RNA后激活的信号通路，这些病毒包括日本脑炎病毒、新城疫病毒和水疱性口炎病毒14。STING、cGAS和其它DNA感受分子间的相互作用需要进一步阐明。
产品名称 | 货号 | 介绍 |
HSV-60 | tlrl-hsv60n | DAI， IFI16 |
HSV-60c Naked (control) | tlrl-hsv60cn | 阴性对照。 |
HSV-60c/LyoVec™ (control) | tlrl-hsv60cc | 阴性对照。 |
ISD Naked | tlrl-isdn | 可被多种包内受体识别。 |
ISD/LyoVec™ | tlrl-isdc | 脂质体包被，可被多种包内受体识别。 |
ISD Control Naked | tlrl-isdcn | 阴性对照。 |
ISD Control/LyoVec™ | tlrl-isdcc | 阴性对照。 |
Poly(dA:dT) | tlrl-patn | DAI, LRRFIP1和AIM2。Poly(dA:dT)也可间接被 RIG-I识别。 |
Poly(dA:dT) Rhodamine | tlrl-patrh | rhodamine荧光标记。 |
Poly(dA) | tlrl-pan | Poly(dA)是Poly(dA:dT)的阴性对照。 |
Poly(dG:dC) | tlrl-pgcn | RIG-I，LRRFIP1 |
Poly(dG:dC) / LyoVec™ | tlrl-pgcc | 脂质体包被。RIG-I，LRRFIP1 |
VACV-70 Naked | tlrl-vav70n | IFI16 |
VACV-70/LyoVec™ | tlrl-vav70c | 脂质体包被。 IFI16 |
VACV-70c Naked (control) | tlrl-vav70cn | 阴性对照。 |
VACV-70c/LyoVec™ (control) | tlrl-vav70cc | 阴性对照。 |
STING和人类健康 – 作为细胞因子信号通路的调节者，STING与多种疾病的病理及临床表症密切相关，包括前面提及的感染性疾病、癌症和自身免疫病。 一般情况下，STING的正常活性维持免疫系统的正常功能，STING活性缺失导致免疫缺陷，STING过度活化导致免疫过激。值得一提的是，cGAS/STING信号通路的正常活化可引发机体对肿瘤细胞的免疫应答15，16，进而增强肿瘤放射疗法的疗效：cGAS可感知被杀死的肿瘤细胞释放的DNA，来活化STING来诱导树突状细胞产生I型干扰素，进而激活潜在的抗肿瘤免疫反应17。STING活性的缺失可引发肿瘤或一些特定的病毒感染18，19。例如，登革病毒的蛋白酶NS2B3可通过降解STING来阻碍IFN-α/β的产生20。因此，可激活STING的CDNs被广泛用作疫苗佐剂或免疫激活剂21，22。反之，过度的STING活性被认为与多种自身免疫病有关，包括狼疮23 和SAVI（STING-Associated Vasculopathy with Onset in Infancy）24。综上，STING激动剂可通过激活STING从而达到疾病治疗的效果，而STING抑制剂亦可以调节STING而控制持续活化的细胞因子来降低危害。
STING的基因多样性 – 人源STING由Tmem173基因所编码，在人群中具有多个剪接体，最为常见的是R232剪接体，被作为野生型。最新研究表明，STING剪接体间的微小区别可导致重大的功能差异。例如，R232Q突变体感知微生物CDNs的能力相对于野生型显著降低；另一个突变体，V155M，是一个功能增强型突变，能够组成性激活STING，上调I型干扰素的表达，从而导致自身炎症性疾病23,24。深入了解STING剪接体的临床意义将有助于以STING为基础的诊断治疗手段的开发。
STING变异株 | 产品名称 | 货号 | 介绍 |
STING-WT | pUNO1-hSTING | puno1-hstingwt | 野生型STING |
| pUNO1-mSTING | puno1-mstingwt | 野生型STING |
| pUNO1-hSTING-HA3x | puno1ha-hsting | 野生型STING带HA-tag |
| pUNO1-mSTINGwt-HA3x | puno1ha-mstingwt | 野生型STING带HA-tag |
STING-变异株 | pUNO1-hSTING-A162 | puno1-hsting-a162 | 对DMXAA有应答。 |
| pUNO1-hSTING-A230 | puno1-hsting-a230 | 对低浓度CDNs应答效果增加。 |
| pUNO1-hSTING-H232 | puno1-hsting-h232 | 在人群中，此变异株占∼14%，对CDNs无应答。 |
| pUNO1-hSTING-HAQ | puno1-hsting-haq | 对I型干扰素有较低诱导性。 |
| pUNO1-hSTING-M155 | puno1-hsting-m155 | 持续激活STING通路。 |
| pUNO1-hSTING-MRP | puno1-hsting-mrp | STING的显性负突变株。 |
| pUNO1-hSTING-N200 | puno1-hsting-n200 | STING活性丧失。 |
| pUNO1-mSTING-Gt | puno1-msting-gt | STING活性丧失。 |
InvivoGen和STING – InvivoGen公司提供最全面的STING相关产品，并不断更新产品目录，帮助您进行STING领域的体内和体外研究，其中包括STING激动剂、各种STING剪接体质粒、STING报告细胞系（包括STING敲除细胞系）、Ⅰ型干扰素的ELISA试剂盒和CDN磷酸二酯酶（ENPPI）质粒。我们紧随科研新发现的脚步，不断更新STING配体，包括天然CDNs和类似合成物等。我们还提供癌症治疗剂DMXAA，STING的鼠源特异性激动剂。另外，我们研发了一系列STING-IFN信号通路中多种重要分子的基因敲除THP-1，RAW细胞系、及以这些基因为靶点的siRNA。这些基因包括TBK1和IRF3，以及最近被证明与cGAS/STING有相互作用的蛋白，例如AIM2，IFI16，cGAS，DDX41，TREX1和RIG-I。
STING报告细胞系
STING激活后通过IRFs（干扰素调节因子）来诱导ISG（干扰素激活基因）的表达。为了方便您分析研究STING的配体，InvivoGen开发了STING被敲除（knockout）的稳定的报告细胞系。这些细胞系采用IRF诱导的分泌型的报告蛋白，SEAP（分泌型碱性磷酸酶）或Lucia荧光素酶作为监测指标。
种属 | 产品名称 | 货号 | 人源 | THP1-Dual™ cells | thpd-nfis | THP1-Dual™ KO-STING cells | thpd-kostg | THP1-Dual™ KO-TREX1 cells | thpd-kotrex | THP1-Dual™ KO-IFI16 cells | thpd-koifi16 | THP1-Dual KO-MyD Cells | thpd-komyd | THP1-Blue™ ISG Cells | thp-isg |
| ![InvivoGen解码STING]( "InvivoGen解码STING") |
种属 | 产品名称 | 货号 | 鼠源 | RAW-Lucia™ ISG cells | rawl-isg | RAW-Lucia™ ISG-KO-STING Cells | rawl-kostg | RAW-Lucia™ ISG-KO-cGAS Cells | rawl-kocgas | RAW-Lucia™ ISG-KO-IFI16 Cells | rawl-koif16 | RAW-Lucia™ ISG-KO-TBK1 Cells | rawl-kotbk | RAW-Lucia™ ISG-KO-IRF7 Cells | rawl-koirf7 | RAW-Lucia™ ISG-KO-IRF3 Cells | rawl-koirf3 | RAW-Lucia™ ISG-KO-TREX1 Cells | rawl-kotrex | B16-Blue™ ISG Cells | bb-ifnabg | B16-Blue™ ISG-KO-STING Cells | bb-kostg |
| ![InvivoGen解码STING]( "InvivoGen解码STING") |
Ⅰ型干扰素ELISA检测试剂盒 – LumiKine™
LumiKine™是InvivoGen公司提供的新一代免疫试剂盒，可快速、灵敏、特异性检测细胞因子，特别是Ⅰ型干扰素的水平。通过采用光敏快速的Lucia荧光素酶（QUANTI-Luc™）生物发光监测系统替代了传统ELISA的以吸光度为基础的酶联免疫法，亦可通过streptavidin结合剂，用普通的酶标仪进行检测。
LumiKine™ Xpress kits | Cat. Code | Target | Standard | Sensitivity |
LumiKine™ Xpress hIFN-α | luex-hifna | a1, a2, a4, a5, a6, a7, a8, a13, a16 | HEK293-expressed human IFN-α2 | 10 pg/ml |
LumiKine™ Xpress mIFN-α | luex-mifna | a1,a2, a4, a5, a6 | HEK293-expressed murine IFN-α2 | 8 pg/ml |
LumiKine™ Xpress hIFN-β | luex-hifnb | Natural and recombinant human IFN-β | CHO-expressed human IFN-β | 32 pg/ml |
LumiKine™ Xpress mIFN-β | luex-mifnb | Natural and recombinant murine IFN-β | HEK293-expressed murine IFN-β | 10 pg/ml |
LumiKine™ kits | Cat. Code | Target | Standard | Sensitivity |
LumiKine™ hIFN-α | lumi-hifna | a1, a2, a4, a5, a6, a7, a8, a13, a16 | CHO-expressed human IFN-α2 | 16 pg/ml |
LumiKine™ mIFN-α | lumi-mifna | a1,a2, a4, a5, a6 | HEK293-expressed mouse IFN-α2 | 20 pg/ml |
LumiKine™ hIFN-β | lumi-hifnb | Natural and recombinant human IFN-β | CHO-expressed human IFN-β | 60 pg/ml |
LumiKine™ mIFN-β | lumi-mifnb | Natural and recombinant murine IFN-β | HEK293-expressed murine IFN-β | 16 pg/ml |
参考文献:
1. Ishikawa H. & Barber GN., 2008. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature. 455(7213):674-8.
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10. Unterholzner L. et al., 2010. IFI16 is an innate immune sensor for intracellular DNA. Nat Immunol. 11(11):997-1004.
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