细胞凋亡的途径主要有两条：外源性途径——通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase；内源性途径——通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。这些活化的caspase可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞的凋亡。

(一) 外源性途径

Caspase(半胱天冬氨酸酶)的激活：Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：

1. 酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；

2. 总是在天冬氨酸(Asp, D)之后切断底物，所以命名为caspase（cysteine aspartate-specific protease），方便起见也称之为凋亡酶；

3. 都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。

最早发现人类中与线虫ced-3同源的基因是ICE，即白介素-1β转换酶（Interleukin-1β-converting enzyme）基因，因该酶能将白介素前体切割为活性分子，故得名此名。通过cDNA杂交和查找基因组数据库，在人类细胞中已发现11个ICE同源物，根据同源性多寡可分为2个亚族：

ICE亚族，包括Capsase-1，Caspase-4，Caspase-5和Caspase-13。参与炎症反应;

CED-3家族，Capsase-2，Caspase-3，Caspase-6，Caspase-7，Caspase-8，Caspase-9和Caspase-10。参与细胞凋亡。此家族根据在细胞凋亡途径中所处位置及功能，又分为两类：一类为执行者（executioner 或 effector），如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一类为启动者（initiator），如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。

(二) 内源性途径

线粒体介导的细胞凋亡：细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素c能与Apaf-1、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体（apoptosome），然后召集并激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。

目前普遍认为细胞色素是通过线粒体PT孔（permeability transition pore)或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体PT孔主要由位于内膜的腺苷转位因子（Adenine nucleotide translocator，ANT）和位于外膜的电压依赖性阴离 子通道（Voltage dependent anion channel，VDAC）等蛋白所组成，PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素c释放。Bcl-2家族蛋白对于PT孔的开放和关闭起关键的调节作用，促凋亡蛋白Bax等可以通过与ANT或VDAC的结合介导PT孔的开放，而抗凋亡类蛋白如Bcl-2、Bcl-xL等则可通过与Bax竞争性地与ANT结合，或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。

Bcl-2家族的结构和能形成离子通道的一些毒素（如大肠杆菌毒素）非常相似。插入膜结构中形成较大的通道，允许细胞色素c等蛋白质通过，这可能是细胞色素c释放的另一个途径。

在线虫中ced-3和ced-4的缺失突变抑制所有发育阶段的细胞死亡。在哺乳动物中，尽管Apaf-1基因缺失的小鼠没有caspase活化，但除了神经细胞过多外，大多数器官发育是正常的。近年来的研究发现随细胞色素c释放的蛋白还有Smac（second mitochondria-derived activator of caspase）、凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）和核酸内切酶G(Endo G)。Smac能通过N端的几个氨基酸与IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR结构域结合，从而解除IAP对caspase的抑制；AIF则引起核固缩和染色质断裂；EndoG可以使DNA片段化。可见即使在caspase不参与的情况下，由线粒体途径仍可引起细胞凋亡。

在对Fas应答的细胞中，一型细胞（typeI），如胸腺细胞，其caspase-8有足够的活性，被Fas活化后导致细胞凋亡，在这类细胞中高表达Bcl-2不能抑制Fas诱导的细胞凋亡。在二型细胞（typeII），如肝细胞中，Fas介导的caspase-8活化不能达到足够的水平，因此这类细胞中的凋亡信号需要借助凋亡的线粒体途径来放大。活化的caspase-8将胞质中的Bid剪切，形成活性分子tBid（truncated Bid），tBid进入线粒体，导致细胞色素c释放，使凋亡信号放大。（本文来源于网络，如有侵权，请hnyazd.com处理。）

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